试谈中药在药品生产技术转让过程中的几个共性问题

 2013年，国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布了《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》(国食药监注[2013] 38号)和《关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》(食药监办药化管[2013] 101号)等文件，确定了可以进行药品技术转让的3种情形，并对后续具体实施工作进行了细化，明确了工作流程、申报资料项目及要求、审查审评要点等，重点关注技术转让前后药品质量的一致性。CFDA于2013年底启动了省级药品技术转让审评能力的检查评估和授权工作，己有23个省局获得CFDA授权并启动开展了相关药品技术转让注册申请的受理和审评工作。根据CFDA有关文件，现阶段己经开展技术审评工作情况，结合笔者的理解，就中药品种在技术转让中的几个共性问题进行分析，以供申报企业开展药品技术转让研究工作参考。

药品证明信息方面1

1.1  证明性文件不全由于授权省局进行技术转让审评工作的截止时间为2016年12月31日，逾期将不予受理。申报企业签订技术转让合同的时间大多集中在2015年下半年。时间比较紧张，企业需要申报的技术审评资料较多，往往容易忽视申报资料的完整性，主要集中在原辅料合法来源证明中证书到期、中药处方更名证明不能提供、不良反应检索资料不全。建议转入方申报资料应仔细核对后提交，以免影响技术转让进度。

1.2  拟转入品种未进行再注册2015年是注册大年，大多数品种需要完成再注册相关工作，部分拟转让品种因多年未生产，转出方又放弃新版GMP改造，往往未对未生产品种进行再注册。而转入方在考察品种签订合同时容易忽视，提交技术审评资料进行审评才发现该问题。但是，由于转出方所在地省级药品监督管理部门己经注销技术转让品种药品批准文号，无法进行再注册，造成该品种不能进行技术转让。建议转入方在进行技术转让前应对拟转让品种充分调研和评估，仔细研判技术转让中申报、审评等程序及要求，以免带来不必要的损失。

处方研究资料评价2

2.1未对中成药处方中涉及多基原进行明确中成药处方由多味中药组成，成分比较复杂。一味中药常常有几种基原的中药材收载在现行《中华人民共和国药典》中，如大黄在《中华人民共和国药典》就包括掌叶大黄、唐古特大黄和药用大黄3个品种，加工方法又可分为蛋吉、苏吉、水根等。不同品种、不同加工方法的大黄总蕙醒含量为1. 19%-3. 91 % ，差异较大。如果企业不对基原进行确定，带来的问题是不同批次药品的有效成分含量变化较大，影响药品疗效。转入方应确定转出方使用的药材基原，建议使用同一基原药材投料，如果是多基原混用，应提供混用比例，以确保药品质量。

2.2制剂处方对比缺少部分关键信息部分转入方提供的技术转让资料对转让前后的制剂处方进行对比不够详细，制剂处方应包括制剂成型前的浸膏、干浸膏、挥发油及用于制剂的有效成分、有效部位、药粉等，相比质量标准处方更能反映转让前后产品的一致性，尤其浸膏量是非常重要的指标。但在审评中发现，转入方由于对比研究中常常缺少浸膏量和辅料用量范围而被要求提供补充资料，造成审评时间相对延长。建议转入方在技术转让资料中明确浸膏量、挥发油和辅料用量范围等制剂处方关键信息。

生产工艺研究资料评价3

3.1  生产设备发生变化在技术转让过程中，转出方和转入方的生产设备往往不完全一致，而设备是影响产品质量的关键因素。原则上，转让双方的生产设备原理应保持一致，生产能力应能保证大生产的需要。建议申请人提供转让双方设备在原理、参数、生产能力等方面的比较说明，并评估设备改变对生产及产品质量的影响，当设备为共用设备时，还应评估新产品和原有产品之间的相互影响。如果设备发生重大变更，会影响产品质量，如烘箱干燥设备变更为微波干燥设备。这类变更属于Ⅲ类变更，授权省局的技术转让审评对这类变更不能进行评判，应按照《己上市中药变更研究指导原则》进行系统研究，并报国家药品审评中心进行审评。

3.2  关键工艺参数不明确申请人提供的申报资料中，关于工艺参数的描述往往过于笼统，在操作规程中尤其是工艺规程等相关文件中未对关键工艺参数作明确规定，而转入方为了与转出方保持绝对的一致性，亦未明确关键工艺参数，这是不科学的。例如，在中药浓缩后的干燥时间描述为“真空干燥”，而对真空干燥的“时间、温度和真空度”未做相关规定。从风险控制的角度出发，这种做法势必会导致生产中操作工人凭借工作经验随意而为，对产品质量造成潜在的风险。再者，在技术转让过程中，转入方对关键工艺参数作了变更，如转入方购进的多维混合机和沸腾干燥机等新型设备较老设备在效率上有很大提高，在混合时间和干燥时间上均有所缩短，但并未说明理由和提供相应的工艺验证资料，故而无法评估变更对产品质量的影响。建议转入方提交的工艺操作规程、批生产记录和验证报告中应详细描述关键工艺参数，并和转出方详细对比，以避免此类情况造成技术审评初审不能通过。

质量研究资料的评价4

4.1  质量标准过低或者发生变更质量标准是评估转让前后产品质量的重要内容。在技术转让工作中，经常会遇到的情况有3种:①转出方的质量标准过低，如仅收载鉴别和检查项，无含量测定项目，在受让方产品与转让方产品的质量对比研究中缺乏定量数据，难以说明转让方与受让方药品质量的一致性。此外，在受让方产品的稳定性考察资料中，因缺乏定量数据，难以说明受让方产品在拟定有效期内的稳定性。在这种情况下，申请人可根据相关指导原则增加切实可行的质量控制指标，作为内控质量标准。待技术转让工作完结后，再以补充申请的形式申报提高产品的质量标准。②转让双方产品检验所依据的质量标准不同，出现这种情况的主要原因是在质量标准的转正或提升工作中，对相关的检查项目做了变更。在这种情况下，转入方应统一标准进行产品质量对比。③药典品种新旧版标准的交替问题。新颁布的2015版《中国药典》自2015年12月1日起实施，如果企业提交申报资料的时间在该时间节点之后，企业应仔细核对新旧版标准质量检验项目的变化情况，并按照新版药典相关要求开展研究工作，提交申报资料。此外，产品的检验报告结果，能用具体实验数据来描述的指标须用数据表述，不能以“符合规定”来一概了之。

4.2  质量评价方法学验证不全面根据《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》(国食药监注[2009] 518号)和食药监办药化管[2013] 101号文件的规定，转入方需对转出方己批准的质量标准中的检查方法进行验证，以确证己建立的质量控制方法能有效控制转让后产品的质量。审评中，笔者常遇到的问题是转入方方法学验证内容不全面或验证方法不合理，如线性范围验证未包括质量标准规定的含量限度范围，故需要申请人参照方法学验证的相关指导原则认真制定验证方案，完成验证内容并提供相应的图谱作为佐证。在实际工作中，还经常会遇到由于转出方多年未生产，以致转入方无法获得转出方产品并与之进行质量对比的情况，在这种情况下，转出方可选择市售产品作为参比制剂，但必须说明参比制剂的选择理由并获得审评员认可。

稳定性研究资料的评价5

转入方在稳定性研究的过程中，应严格按照《中药、天然药物稳定性研究指导原则》及药典相关要求设计稳定性实验方案，开展稳定性研究，实验完成后提交稳定性研究的方案及结果，并附相关试验图谱(包括薄层色谱图、HPLC色谱图、紫外图谱、红外图谱等)。转入方还应当对转让双方产品的稳定性实验结果进行对比分析。在资料审评中，审评员经常发现申报资料里图谱的规范性不符合要求，如提供的原始图谱缺少标题和进样时间、打印时间等必要的信息，不清楚每张图谱的实际内容，容易造成数据真实性问题无法判断。建议转入方根据研究资料中各项研究内容的先后顺序，将图谱与资料顺序接合，应尽可能将资料与图谱装订在一起，以防二者分离，难以对应，同时对每一图谱标出必要而清晰的标题，务求理解上不会出现误判。对于HPLC等具数字信号处理系统打印的图谱，应标明使用的色谱工作站，并规范工作站固有的色谱信息，包括实验者、实验内容、进样时间等。图谱应带有存盘路径的数据文件名，作为原始性、可追溯性的关键信息。图谱应标明运行时间和进样时间，并精确到秒，图谱中色谱峰参数应有保留时间、峰高、峰面积、理论板数、分离度等。TLC照片须提供完整的正上方拍摄照片，原点和溶剂前沿应予以标明，必要的信息应注明。

结语6

药品技术转让是推动新修订药品GMP顺利实施、促进医药企业资源优化配置和产业升级的重要举措。CFDA对药品技术转让的申报、受理、审评、审批等均制定了严格的程序和标准，取得授权的省级药监部门也必定严格按照CFDA的要求开展工作。根据国食药监注[2013] 38号文的规定，国家局授权省级技术转让注册申请的受理和审评工作截止时间在2016年12月31日前。时间紧、任务重，转入方应在规定截止时间内尽量提前提交符合相关要求的注册申报资料，随时关注技术转让过程中发现的共性问题，了解转让过程中存在的风险，以避免造成审评时限的延长和审评不通过。